1961-et írunk. 14 év telt el azóta, hogy a Harmadik Birodalom megnyerte a második világháborút. A nácik elfoglalták az egész világot, beleértve Amerikát is. Él azonban egy ember, sokak szemében egy hős: B.J. Blazkowicz, aki a múltban számtalanszor szembeszállt már a németekkel, és most újra fegyvert ragad, hogy segítsen szülőföldjén.
A Wolfenstein II: The New Colossus egy fiktív történelmet tár a szemünk elé, középpontban a nácik által elfoglalt Amerikával, ahol B.J. Blazkowicz irányításával az lesz a feladatunk, hogy megszervezzük a komplett ellenállást, és családunk, barátaink, valamint az egész amerikai nép számára visszaadjuk a szabadságot.
Ehhez Blazkowicz oldalán ott kell belerúgnunk a megszállókba, ahol az a legjobban fáj nekik. Az intenzív akciókban társaink oldalán szembe kell szállnunk a németek legújabb találmányaival, félelmetes szörnyeivel és robotteremtményeivel, miközben le kell számolnunk a fontosabb tábornokokkal, hogy ellehetetlenítsük a rezsim működését.
A Wolfenstein II: The New Colossus természetesen lehetőséget ad arra, hogy mi is kihasználjuk a futurisztikus náci fegyvereket, miközben a vad FPS-küzdelmek során a sorozat összes jellegzetességét viszontláthatjuk a brutális és véres csatáktól kezdve, a dupla fegyverhasználaton át az őrült humorig bezárólag.