Az eredeti vonalon folytatódik tovább a népszerű Devil May Cry-sorozat, mely sok-sok évvel a negyedik rész után Nerót állítja a középpontba, aki a legendás Dante örökségét folytatva megalapítja saját démonvadász ügynökségét.
A Devil May Cry 5-ben Nero oldalán tehát félelmetes fenevadak ellen csatázhatunk majd, méghozzá a sorozat jellegzetességének számító hack and slash alapú küzdelmekkel a főszerepben, melyek elképesztő intenzitást és őrült kombókat kínálnak.
Nero dolgát ráadásul egy sor új felszerelés teszi egyszerűbbé és változatosabbá, hiszen az ügynökség mérnöke, Nico egy új robotkart épített neki, mely Devil Breaker név alatt rengeteg új lehetőséget kínál számára mind a pályákon található akadályok legyűrésében, mind a küzdelmekben.
A Devil May Cry 5-ben ráadásul Nero kézbe veheti Red Queen nevű óriáskardja mellett Blue Rose névre keresztelt dupla csövű revolverét is, melyekkel a legkülönfélébb, egyrészt látványos, másrészt brutális kombókat idézhet elő a démonvadászat során.